коррекция зрения
Главная » Новости из лабораторий

Антихолинэстеразные средства для лечения глаукомы


Антихолинэстеразные средства для лечения глаукомы

Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстераз­ные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидролизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза плазмы крови; псевдохолинэстераза). Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, ан­тихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие аце­тилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэ-стеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеваритель­ных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в свя­зи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необрати­мого действия.

К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин. неостигмин. пиридостигмин. эдрофоний. галантамин. ривастигмин. донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.

Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в меди­цинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, су­живающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.

Неостигмин (прозерин ) — синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигмина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, свя­занные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.

Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Неостигмин - полярное соединение и плохо всасывается в желу­дочно-кишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015 г, парентерально 0,0005 г). Длительность действия неостиг­мина около 4ч.

Фармакологические эффекты неостигмина :

1) сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы ра­дужки;

2) спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы рас­слабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения;

3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуж­дающего нерва на синоатриальный узел;

4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с уси­лением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;

5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиаль­ные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);

7) облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц.

Показания к применению неостигмина

1. Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образу­ются аутоантитела к Nм -холинорецепторам скелетных мышц, умень­шается количество Nм -холинорецепторов и нарушается нервно-мы­шечная передача.

Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глот­ки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, наруше­ние жевания, а также дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях воз­можно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабо­сти дыхательных мышц.

Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат на­значают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная сла­бость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу или внутримышечно.

Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина пред­варительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вво­дить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию.

2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяри-зующего конкурентного действия.

3. Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Пре­парат вводят под кожу или внутримышечно.

4. Глаукома; применяют редко.

Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм аккомодации, уве­личение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостиг­мина возможно развитие холинергического криза, который по сим­птомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мы­шечной передачи, мышечная слабость).

Пиридостигмин (местинон ) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно — около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.

Эдрофоний (тензилон ) при внутривенном введении действует че­рез 30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют для диагностики миастении, а также для дифференциров-ки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервно-мышечная передача ухуд­шается, однако действие эдрофония быстро проходит.

При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, на­пример, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (нивалин ), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер.

Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курарепо-добных средств антидеполяризующего конкурентного действия.

Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом за­болевании применяют также ривастигмин (экселон ).

Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считают донепезил, который избиратель­но ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на перифе­рическую ацетилхолинэстеразу.

Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия. болезнь Паркинсона. бронхиальная астма. стенокардия. нарушения проводящей системы сердца .

К антихолинэстеразным средствам необратимого действия отно­сятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указан­ных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.

ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих ве­ществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).

Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артери­ального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышеч­ными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется затор­моженностью, артериальное давление падает, развивается коматоз­ное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпа­тической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганически­ми соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холинобло-каторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривен­но в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора) и при необходимости по­вторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восста­навливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятся тримедоксим (дипироксим ) и изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин. неостигмин и др.) эти вещества неэффективны.

При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС ) применяют гипотензивные средства. Дополнительными ме­роприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, ис­кусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соеди­нений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.

Группа миотиков включает две основные подгруппы: холиномиметики и препараты антихолинэстеразного действия.

Механизм действия миотиков проявляется в деблокаде угла пе редней камеры глаза и склерального синуса.

За счет сокращения сфинктера зрачка корень радужной оболочки оттягивается от бухты угла, открывая доступ к трабекуле и шлеммову каналу. Одновременно происхо дит натяжение трабекулы за счет сокращения цилиарной мышцы и некоторое расшире ние просвета синуса. Благодаря этому мистики можно с успехом применять в лечении практически всех форм глаукомы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ПИЛОКАРПИН (пилокарпин, офтан пилокарпин) - растительный алкало ид, получаемый из растения Pilocarpus pinnatifolius Faborandi. Это широко известный и по пулярный антиглаукомный препарат. Более чем столетний опыт применения выявил все его положительные и отрицательные стороны.

Активное вещество - пилокарпина гидрохлорид или пилокарпина нитрат является М холиномиметическим средством, стимулирующим периферические М-холинорецепторы.

Выпускают в виде глазных капель, содержащих в 1 мл раствора 0,01, 0,02 или 0,04 г пилокарпина гидрохлорида или пилокарпина нитрата, расфасованных в тю бики-капельницы по 1,5 мл или во флаконы по 5, 10 и 15 мл, а также в виде глазных пленок, содержащих 0,0027 г пилокарпина гидрохлорида.

Пилокарпин практически не оказывает действия на уровень офтальмотонуса у здоро вых людей, но эффективен у больных всеми формами глаукомы. Чаще всего используют 1 и 2%-ные концентрации раствора. Дальнейшее повышение концентрации не приво дит к существенному усилению гипотензивиого действия, но значительно увеличива ет риск побочных эффектов.

Выбор зависит от индивидуальной реакции пациента на препарат.

Длительность гипотензивного действия при однократном закапывании раствора пилокарпина индивидуально варьирует в пределах 4-8 часов. Поэтому водные растворы препарата необходимо применять достаточно часто (4-6 раз в день), что затруднительно при его постоянном использовании в течение многих лет.

Пролонгированные глазные капли пилокарпина, в которых в качестве растворителя используют 0,5 или 1%-ные растворы метилцеллюлозы, 2%-ные растворы карбок-симетилцеллюлозы или 5-10%-ные растворы поливинилового спирта, позволяют увеличить длительность действия при однократной инстилляции до 8-12 часов. Для этой же цели разработан пилокарпин-гель, эффективно действующий в течение 12 часов.

Глазные пленки с пилокарпином также позволяют существенно увеличить срок действия препарата, однако при повышенной индивидуальной чувствительности они дают некоторые побочные эффекты: непереносимость, ощущение инородного тела. Это заставляет многих больных отказываться от их использования.

Более сложные микросистемы типа окусерт П-20 или П-40, содержащие соответ ственно 20 и 40 мг пилокарпина гидрохлорида, помещенные в конъюнктивальную по лость глаза, обеспечивают равномерное выделение действующего вещества в течение 7 дней. Однако как глазные пленки, так и системы окусерт имеют ограниченное примене ние в гипотензивной терапии глаукомы.

Побочные Эффекты: прежде всего миоз, который наступает через 10-20 минут после инстилляции и продолжается до 6 часов. При длительном применении миоз практи чески сохраняется все время. Это имеет значение для пожилых больных с факосклерозом или начинающейся катарактой, так как на фоне узкого зрачка происходит существенное снижение остроты зрения. Отмечено также, что через 10-30 минут после применения препарата появляется относительный спазм аккомодации.

У чувствительных больных после закапывания, особенно при использовании высоких концентраций препарата, может возникать преходящая головная боль. Длительное при менение способствует иногда развитию фолликулярного конъюнктивита.

Пилокарпин противопоказан при иритах, иридоциклитах, иридоциклитических кризах, нежелательно его применение и при других воспалительных заболеваниях пе реднего отдела глаза.

Поддержание постоянной высокой концентрации препарата в тканях глаза нецелесооб разно, так как это создает условия для привыкания и снижения терапевтического эффек та, а также приводит к стойкому спазму цилиарной мышцы. Функциональное ее состояние весьма важно для "гимнастики" глаза. Микросокращения этой мышцы постоянно как бы массируют трабекулярный аппарат, встряхивая и очищая его, улучшая кровоснабжение.

Желательна периодическая (на 1-3 месяца в течение года) отмена пилокарпина и замена его другими не мистическими антиглаукомными средствами. КАРБАХОЛ (изопто-карба-

хол, карбахолин) - полностью синтетичес кий препарат, который оказывает холино миметическое и в небольшой степени антихолинэстеразное действие. В отличие от ацетилхолина не гидролизуется холинэс теразами и оказывает выраженный и про должительный гипотензивный эффект.

Гипотензивньш эффект начинается через 20-30 минут после инстилляции, достигает максимума ко 2-му часу и продолжается 4-8 часов. По воздействию на снижение офталь мотонуса карбахол несколько превосходит пилокарпин. Рекомендуется назначать кар бахол 2-4 раза в день по 1-2 капли.

Сужение зрачка после однократного применения препарата наступает через 15-20 минут и сохраняется не менее 6-8 часов. Так же проявляется и спазм аккомодации.

Побочные эффекты: ощущение жжения непосредственно после закапывания в течение 15-30 минут, небольшая гиперемия конъюнктивы, боль в глазных яблоках, при длительном применении - головная боль.

В некоторых случаях у людей пожилого возраста отмечается появление или ускоре ние созревания катаракты. Все это выражено в большей степени, чем при назначении пи локарпина. Противопоказания для применения: дефекты поверхности роговицы, воспали-гельные заболевания переднего отдела глазного яблока, повышенная чувствительность к действующему веществу.

При длительном лечении карбахолом следует строго выдерживать режим инсталляций. При передозировке возможны снижение артериального давления, брадикардия, нарушение сердечного ритма, тошнота, усиление перистальтики кишечника, повышенное потоотделение. При появлении таких симптомов необходимо уменьшить частоту инстилляций или отменить препарат.

АЦЕКЛИДИН - синтетический холиномиметик. По фармакологическому действию близок к пилокарпину, примененяется в виде 3 и 5%-ных глазных капель. 3%-ный раствор по своей гипотензивной эффективности соответствует 1%-ному раствору пилокарпина.

В настоящее время в стране не производится, а импортные аналоги не зарегистрированы.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В подгруппу миотаков антихолинэстеразного действия входят препараты, блокирующие холинэстеразы - ферменты, разрушающие ацетилхолин. По воздействию на них различают ингибиторы обратимого и необратимого действия. Антихолинэсте-разные препараты по сравнению с холиномиметиками действуют длительнее, и их эффект существенно более выражен.

Ингибиторы холинэстеразы обратимого действия - физостигмин, простигмин, демекариум бромид. Более сильные антихолинэстеразные препараты относятся к ингибиторам необратимого действия, очень стойко блокирующие фермент. Это параоксон, армии, эхотиофата йодид.

Антихолинэстеразные препараты угнетают окислительно-восстановительные процессы в структурах, особенно передиего отдела глаза, вызывают тканевую гипоксию. Длительное обездвиживание радужной оболочки, постоянное сокращение сфинктера зрачка, спазм цилиарной мышцы способствуют образованию задних синехий без воспалительного процесса.

Антихолинэстеразные средства обусловливают развитие катаракты значительно чаще, чем холиномиметики. Катарактогенное действие, возможно, связано с блокированием холинэстеразы, находящейся в поверхностных слоях хрусталика и принимающей участие в его метаболизме, а также с общим угнетением окислительно-восстановительных процессов глаза.

Местные побочные эффекты: при длительном (2-3 месяца) применении возможны гиперемия и отек конъюнктивы, появление хронических или аллергических конъюнктивитов, образование кист по зрачковому краю радужки.

Побочные реакции общего характера проявляются в случаях передозировок в виде рвоты, повышенного слюноотделения, боли в животе, поноса. Частота пульса может замедляться до выраженной брадикардии. артериальное давление снижается. Эта явления напоминают картину тяжелой интоксикации, что связано с тем, что все антихолинэстеразные препараты по своему происхождению - фосфорорганичес-кие производные, близкие по структуре к боевым отравляющим веществам.

Такие выраженные реакции возникают при повышенной чувствительности к данным препаратам. У большинства больных, длительно получающих антихолинэстеразные средства, выраженность побочных явлений постепенно уменьшается по мере привыкания к ним.

ФИЗОСТИГМИН (эзерин) - алкалоид растительного происхождения. Для лечения глаукомы применяют 0,25%-ные глазные капли салициловокислого физостигмина.

Обладая выраженным и длительным гипотензивным действием (12-24 часа), физостигмин плохо переносится, вызывает неприятные ощущения после инсталляции, выраженную гиперемию и отек конъюнктивы. Наличие эффективных средств с лучшей переносимостью позволяет отказаться от этого препарата.

ПРОСТИГМИН (прозерин) - полностью синтетическое производное. Обладает менее выраженным гипотензивным действием, чем эзерин. В настоящее время, как и ряд других отечественных препаратов этой подгруппы (пирофос, нибуфин), не производится.

ДЕМЕКАРИУМ БРОМИД (тосмилен) - один из наиболее эффективных антихолинэстеразных препаратов обратимого действия. Обладает выраженным и длительным гипотензивным действием (до 24 часов), вызывает быстрый, стойкий и выраженный миоз уже через 10 минут после инстилляций. В настоящее время в страну поставки прекращены.

Форма выпуска - глазные капли в виде 0,013%-ного раствора в стеклянных флаконах объемом 10 мл.

ПАРАОКСОН (фосфакол) представляет собой дизтил-4-нитрофениловый эфир фосфорной кислоты. Относится к игиби-торам холинэстеразы необратимого действия.

Параоксон обладает сильным и длительным гипотензивным действием. Снижение офтальмотонуса после однократной инсталляции сохраняется в течение 24 часов. Рекомендуется применять 1-2 раза в день по 1-2 капли.

Зрачок после инсталляции резко сужается и остается таким в течение нескольких дней. Отмечается и спазм аккомодации.

Побочные Эффекты: умеренно выраженная боль в глазу непосредственно после закапывания, кратковременная гиперемия конъюнктивы, подергивание век, затуманива-ние зрения.

Противопоказания: глаукома с относительным и хрусталиковым блок шейная чувствительность к препарату.

АРМИН - это этал-4-нитрофениловый эфир этилфосфоновой кислоты.

Форма выпуска - глазные капли с концентрацией раствора 0,005 и 0,01% в стеклянных флаконах объемом 10 мл.

Снижение ВГД наступает уже через 15-25 минут после инсталляции препарата, и гипотензивный эффект сохраняется не менее 24 часов. Сужение зрачка также наступает очень быстро и продолжается несколько дней. Рекомендуемый режим применения армина - 1-2 раза в день по 1-2 капли.

Для уменьшения побочных явлений сразу после окапывания необходимо прижать слезные канальны, что препятствует всасыванию препирта вне конъюнктивальной полости.

Противопоказания и побочные явления те же, что и у параоксона.

Форма выпуска эхотиофата йодида -глазные капли в концентрации 0,06, 0,125 и 0,25% во флаконах емкостью 5 и 10мл.

ЭХОТИОФАТА ИОДИД

(фосфолин-йодид) относится к ингибиторам холинэстеразы необратимого действия.

Использование препарата требует осторожности и точного выполнения назначения врача. Как правило, достаточно одной

При длительном применении (свыше 12 месяцев) препарат вызывает развитие катаракты почти у половины больных. В настоящее время не поступает в страна.

Антихолинэстеразные лекарственные средства

АМИРИДИН (Amiridmum)

Фармакологическое действие. Является обратимым ингибитором холинэстеразы (обратимо подавляет активность холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин) и оказывает свойственные препаратам этой группы фармакологические эффекты. От обычных ингибиторов холинэстеразы отличается, однако, тем, что одновременно стимулирует непосредственно проведение возбуждения в нервных волокнах и синаптическую передачу в нервномышечных окончаниях, что связано с блокадой калиевых каналов возбудимых мембран.

Амиридин усиливает действие на гладкие мышцы (мышцы сосудов и внутренних органов) не только ацетилхолина, но и других медиаторных веществ: адреналина, серотонина, гистамина, окситоцина.

Показания к применению. Невриты (воспаление нерва), полиневриты (множественное воспаление периферических нервов), миастения и миастенические синдромы (мышечная слабость), а также бульбарные параличи, парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) при органических поражениях центральной нервной системы, сопровождающиеся двигательными нарушениями. Может применяться также при атонии (потере тонуса) кишечника и при слабости родовой деятельности.

Предложено также применять амиридин для уменьшения расстройств памяти при болезни Альцгеймера (старческом слабоумии). Механизм действия связан со стимуляцией центральных холинергических процессов.

Способ применения и дозы. Применяют у взрослых внутрь и парентерально (минуя желудочно-кишечный тракт). Внутрь назначают по 0,01-0,02 г (10-20 мг) 3 раза в день. Под кожу и внутримышечно - от 5 до 15 мг (1 мл 0,5%-1 мл 1,5% раствора) 1-2 раза в день. Курс лечения 1-2 мес.

Для купирования (снятия) миастенических кризов (мышечной слабости) вводят парентерально кратковременно по 1-2 мл 1,5% раствора (15-30 мг).

Внутрь при тяжелых нарушениях нервномышечной проводимости (при миастенических кризах) можно назначать по 1-2 таблетки (0,02-0,04 г) до 5-6 раз в день.

Для стимуляции родовой деятельности назначают внутрь однократно по 1 таблетке, а при недостаточном эффекте по 1 таблетке 2 раза с часовым перерывом.

Побочное действие и противопоказания такие же, как при применении других антихолинэстеразных препаратов (см. Физостигмин, Прозерин и др.). При передозировке и индивидуальной повышенной чувствительности применяют атропин или метацин

Форма выпуска. 0,5% и 1,5% растворы в ампулах по 1 мл (соответственно, 5 и 15 мг в ампуле); таблетки по 0,02 г (20 мг) в упаковке по 50 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

АРМИН (Arminum)

Фармакологическое действие. Активный антихолинэстеразный препарат, необратимый ингибитор холинэстеразы. Действует значительно продолжительнее и сильнее, чем обратимые ингибиторы холинэстеразы

Показания к применению. Миотическое (суживающее зрачок) и противоглаукомное средство.

Способ применения и дозы. В виде глазных капель (0,01% раствор) по 1-2 капли 2-3 раза в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как и для прозерина.

Форма выпуска. Во флаконах по 10 мл 0,01% раствора.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.

ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД (Galantamini hydrobromidum)

Синонимы: Нивалин, Галантамин, Галантамин бромистоводородный.

Гидробромид алкалоида галантамина, выделенный из клубней подснежника Воронова (Galantus Woronowi A. Los.).

Фармакологическое действие. Активное антихолинэстеразное средство, обратимый ингибитор холинэстеразы.

Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), миопатия (заболевание мыши); чувствительные и двигательные нарушения, вызванные невритами (воспалением нерва); остаточные явления после полиомиелита: психогенная и спинальная импотенция; при необходимости как антидот (противоядие) миорелаксантов (средств, расслабляющих мышцы) при анестезии и др.

Способ применения и дозы. Подкожно по 0,251 мл 1 % раствора 12 раза в день; детям в зависимости от возраста - 0,10,7 мл 0,25% раствора; как антидот вводят в вену (152025 мг).

Побочное действие. При передозировке слюнотечение, головокружение, брадикардия (редкий пульс). •

Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), стенокардия, брадикардия (редкий пульс), бронхиальная астма.

Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0,25%; 0,5% и 1% раствора в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.

ДЕЗОКСИПЕГАНИНА ГИДРОХЛОРИД (Desoxypeganini hydrochloridum)

Фармакологическое действие. Обратимый ингибитор холинэстеразы. Способствует восстановлению нервномышечной проводимости, нарушенной антидеполяризуюшими миорелаксантами (средствами, расслабляющими мышцы). Повышает тонус гладкой мускулатуры (мыши сосудов и внутренних органов) и усиливает саливацию (слюноотделение).

Показания к применению. Поражения периферической нервной системы, вызванные различными причинами, заболевания с поражением передних рогов спинного мозга, последствия нарушения мозгового кровообращения (гемиплегии, гемипарезы /расстройства движения одной половины тела/), миастения и миопатоподобные синдромы (мышечная слабость) различного происхождения.

Способ применения и дозы. Внутрь по 0,05-0,1 г 3 раза в сутки (взрослым). Под кожу вводят 1% водный раствор. Разовая доза для взрослых - 0,01-0,02 г (1-2 мл 1% раствора). Суточная доза - 0,05-0,1 г. Продолжительность курса - 4-6 нед. в зависимости от эффекта.

Побочное действие. Брадикардия (редкий пульс), слюнотечение, умеренная боль в конечностях, в первые минуты введения - ощущение жара и головокружение.

Противопоказания. Бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардия, эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), высокое артериальное давление.

Форма выпуска. 1% раствор в ампулах по 2 мл в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В прохладном месте.

КАЛИМИН (Kalymin)

Синонимы: Пиридостигмина бромид, Калиминфорте, Местинон, Пирдостигмин.

Фармакологическое действие. Препарат антихолинэстеразного действия, обратимый ингибитор холинэстеразы.

Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), двигательные нарушения после травм, параличей, энцефалит, восстановительный период после полиомиелита.

Способ применения и дозы. Внутрь по 0,06 г 1-3 раза в день, внутримышечно по -0,4-1 мл 0,5% раствора.

Побочное действие. При передозировке гиперсаливация (обильное слюноотделение), миоз (сужение зрачка), диспепсические явления (расстройства пищеварения), учащенное мочеиспускание, подергивание мышц с последующей слабостью.

Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, выраженный кардиосклероз (избыточное развитие соединительной ткани в мышце сердца).

Форма выпуска. Драже по 0,06 г в упаковке по 100 штук; 0,5% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В сухом, прохладном месте.

ОКСАЗИЛ (Oxazylum)

Синонимы: Амбенония хлорид, Амбестигмин хлорид, Мизуран хлорид, Мителаза хлорид и др.

Фармакологическое действие. Антихолинэстеразное средство, обратимый ингибитор холинэстеразы.

Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) и параличи после травм, менингита и энцефалита; восстановительный период после полиомиелита, боковой амиотрофический склероз, периферический паралич лицевого нерва.

Способ применения и дозы. Внутрь по 0,001-0,01 г после еды 2-4 раза в день. Высшая разовая доза - 0,025 г; суточная - 0,05 г.

Побочное действие и противопоказания те же, что и для прозерина.

Форма выпуска. Таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г в упаковке по 50 штук.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.

ПРОЗЕРИН (Proserinum)

Синонимы: Неостигмин, Эустигмин, Неостигмина метилсульфат, Простигмин метилсульфат, Синтостигмин, Вагостигмин, Метастигмин, Миостин, Муастигмин, Неоэзерин, Стигмозан и др.

Фармакологическое действие. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, обратимый ингибитор холинэстеразы.

Показания к применению. Миастения (мышечная слабость), парезы (уменьшение силы и/или амплитуды движений) и параличи; восстановительный период после менингита; атрофия зрительного нерва, невриты (воспаление нерва); глаукома (повышенное внутриглазное давление); для профилактики и лечения атонии (потери тонуса) желудка, кишечника, мочевого пузыря, для стимулирования родов; как антидот (противоядие) миорелаксантов (средств, расслабляющих мышцы).

Способ применения и дозы. Внутрь по 0,015 г 2-3 раза в день; подкожно - по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза в сутки; в офтальмологии - по 1-2 капли 0,5% раствора 1-4 раза в сутки. Высшая разовая доза внутрь - 0,015 г, суточная - 0,05 г, под кожу разовая - 0,002 г, суточная - 0,006 г.

При применении прозерина для купирования (снятия) действия миорелаксантов вводят предварительно атропина сульфат внутривенно в дозе 0,5-0,7 мг (0,5-0,7 мл 0,1% раствора), ожидают учащения пульса и через 1/2-2 мин вводят внутривенно 1,5 мг (3 мл 0,05% раствора) прозерина. Если эффект оказался недостаточным, повторяют введение такой же дозы прозерина (при пояатении брадикардии /урежении пульса/ делают дополнительную инъекцию атропина). Всего можно ввести 5-6 мг (10-12 мл 0,05% раствора) прозерина в течение 20-30 мин.

Побочное действие. Гиперсаливация (обильное слюноотделение), обильное потоотделение, диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), частое мочеиспускание, нарушение зрения, головная боль, головокружение, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, тошнота, рвота.

Противопоказания. Эпилепсия, брадикардия (редкий пульс), гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, выраженный атеросклероз.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,015 г в упаковке по 20 штук; ампулы по 1 мл 0,05% раствора в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.

СТЕФАГЛАБРИНА СУЛЬФАТ (Stephaglabrini sulfas)

Алкалоид, выделенный из клубней с корнями стефании гладкой (Stephanie glabra).

Фармакологическое действие. Обладает антихолинэстеразной активностью; ингибирует (подавляет активность ферментов) истинную и ложную холинэстеразу.

Показания к применению. Заболевания периферической нервной системы: миопатия (заболевание мышц) у взрослых, боковой амиотрофический склероз, парез лицевого нерва (уменьшение силы и/или амплитуды движений мышц, иннервируемых лицевым нервом), сирингомиелия (болезнь нервной системы с преимущественным поражением спинного мозга) и др.

Способ применения и дозы. Внутримышечно по 12 мл 0,25% раствора 2 раза в день. Курс лечения 2030 дней.

Противопоказания. Эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия (редкий пульс).

Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0,25% раствора в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ФИЗОСТИГМИН (Physostigminum)

Синонимы: Эзерина салицилат, Физостигмина салицилат, Физостигмин салициловокислый.

Физостигмин является главным алкалоидом так называемых калабарских бобов - семян западноафриканского растения Physostigma venenosum, сем. бобовых (Leguminosae).

Фармакологическое действие. Физостигмин является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. В больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать (так же, как и другие антихолинэстеразные препараты) непосредственное действие на холинорецепторы.

Показания к применению. Физостигмин применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме (повышенном внутриглазном давлении).

Способ применения и дозы. Вводят в конъюнктивальный мешок (полость между задней поверхностью век и передней поверхностью глазного яблока) по 1-2 капли 0,25-1% раствора 1-6 раз в день. Сужение зрачка наступает обычно через 5-15 мин и держится 2-3 ч и более. При кератитах (воспалении роговицы) применяют мази с салицилатом физостигмина (0,2-0,25%).

При глаукоме Физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, но он относительно часто вызывает болевые ощущения в глазу и надбровной области вследствие сильного сокращения радужной оболочки. По этой причине физостиг мин чаше применяют при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин недостаточно эффективен. Хороший эффект дает комбинация физостигмина (0,25%) с пилокарпином (1%).

Физостигмин иногда применяют также в клинике нервных болезней при нервномышечных заболеваниях, а также при парезе (уменьшении силы и/или амплитуды движений) кишечника (0,5-1 мл 0,1% раствора под кожу). Более широкое применение для этих целей имеют галантамин, оксазил, прозерин, а при парезе кишечника и мочевого пузыря - ацеклидин.

Высшие дозы физостигмина для взрослых под кожу: разовая 0,0005 г, суточная 0,001 г.

Побочное действие. При применении физостигмина, так же как и других антихолинэстеразных препаратов, особенно в высоких дозах, могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивностью холинергических процессов: усиление саливации (слюноотделение), бронхоспазм (сужение просвета бронхов), спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, замедление сердечных сокращений и нарушения ритма сердца, судорожные реакции.

Фармакологическими антагонистами (веществами противоположного действия) физостигмина являются атропин, метацин и другие холинолитические препараты

Противопоказания. Стенокардия, органические заболевания сердца, сосудов, эпилепсия, гиперкинезы (непроизвольные сокращения мышц конечностей), бронхиальная астма, механическая закупорка кишечника и мочевыводящих путей, воспалительные процессы в брюшной полости, поздний период беременности.

Форма выпуска. 0,25-1% растворы в склянках оранжевого стекла.

Условия хранения. Список А. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте.

Антихолинэстеразные средства

М, Н-холиномиметики

Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхо-

лина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холи­норецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального дав­ления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как след­ствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.

В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэто­му оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основ­ном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.

Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от

него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо­

лее продолжительно (в течение 1—1,5 ч). Вызывает такие же фармакологичес­

кие эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при

глаукоме.

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плаз­мы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетил­холина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомода­ции, брадикардии (и снижению сердечного выброса), повышению тонуса глад­ких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не вли­яют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном не-иннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давле­ние снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса).

При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эф­фектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влия­ние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелет­ных мышц.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявля­ется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэсте-разных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хро-маффинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии и повышению артериального давления.

Антихолинэстеразные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихоли­нэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

а) Антихолинэстеразные средства обратимого действия

Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галанта-мина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдро-фоний (Тензилон).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра — анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстераз-ным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной груп­пой). Отщепление ацетильной группы и восстановление активности ацетилхо-линэстеразы происходит очень быстро (весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек).

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридос-тигмин, дистигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карба-миновой кислоты (карбаматами). Эти вещества подобно ацетилхолину связыва­ются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи проис­ходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ин­гибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и таким образом препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Так, эдрофоний свя­зывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных элек­тростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5—10 мин, по­этому эдрофоний оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме того, донепезил и галантамин в отличие от эд-рофония являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефаличес­кий барьер в ткани мозга.

Неостигмин является синтетическим соединением, содержащим четвер­тичный атом азота, и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и уд­линяя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинерги-ческих синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связан­ные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приво­дит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры

глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы простран­ства в шлеммов канал). Неостигмин вызывает спазм аккомодации (вследствие со­кращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик стано­вится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной прово­димости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократитель­ную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Кроме того, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение нервно-мышечной передачи.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количе­ство; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелет­ных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внут­римышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;

• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;

• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего кон­курентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока вво­дят внутривенно;

• при глаукоме (применяют редко).

После приема внутрь неостигмин плохо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 1-2%. Метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. Выводится в основном почками. Продолжительность действия состав­ляет 2-4 ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, бради-кардия, снижение артериального давления, повышение тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц. Препарат противопоказан при эпилепсии, брон­хиальной астме, брадикардии, выраженном атеросклерозе, стенокардии, язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Неостигмин включен в пе­речень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более продолжитель­но (около 6 ч). Применяется при лечении миастении, а также при атонии кишеч­ника и мочевого пузыря, препарат назначают внутрь и парентерально. Другой дли­тельно действующий препарат, применяемый при миастении — амбенония хлорид (оксазил), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, назначают внутрь. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

,Д ист и гмин также является четвертичным аммониевым основанием и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже — при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарствен­ных средств.

Эдрофоний - короткодействующий препарат (продолжительность дей­ствия 5-15 мин), является четвертичным амином и оказывает в основном пери­ферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутри­венно. Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является пдазнаком заболевания. Эдрофоний также используют для диагностики холинер-гического криза, вызванного передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств вместо ожидаемого улучшения состояния отмечается мышечная слабость, связанная с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует пе­редаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость. Эдрофоний применяют так­же в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего ти­па действия.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Запад­ной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали при­менять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином, он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (например, атропином). Растворы физостигмина иногда ис­пользуют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчаю­щее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, исполь­зуемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется про­грессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофи-

ей нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холи-нергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхо-лина в тканях мозга, что послужило основанием для использования антихолинэ-стеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяет­ся по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффек­тов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н, ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезным из которых является нарушение функции печени.

Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют аце-тилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних орга­нов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные по­бочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Кроме того, они не обладают характерной для такрина гепатотоксичностью. Пре­параты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое приме­нение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочнШх эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.

Галантамин, кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связай-ных с нарушениями ЦНС, например, при остаточных явлениях после перенесен­ного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. KpoKle того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миас­тении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареШ-добных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внут­ривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия при­меняют М-холиноблокаторы (например, атропин).

б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия, К этой группе от­носятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетил­холинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фер­мента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армии и экотиопат могут быть ис­пользованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного дав­ления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение — плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия — около 4 сут. В отличие от других ФОС устойчив в водном растворе.

В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются бое­выми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизис­тые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной от­равлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потли­вость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхи­альных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сме­няется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях — по­дергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматоз­ное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введении внутрь - промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всоса­лось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуля­цией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восста­навливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более ус­тойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бро­мид (дипироксим), аллоксим и из о нитрозин. Тримедоксим и ал-локсим относятся к четвертичным аммониевым соединениям и поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Изонитрозин — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и централь­ные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Взаимодействие холиномиметиков и антихолинэстеразных средств с другими лекар­ственными средствами

Холиномиметики. Антихолинэстераз-ные средства

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Источники:
pharmacologia.narod.ru, www.biometrica.tomsk.ru, medoboz.ru, studopedia.net

Следующие статьи:


18 декабря 2017 года

Комментариев пока нет!
Ваше имя *
Ваш Email *

Сумма цифр справа: код подтверждения